什么是促进素激动剂？了解 GLP-1、GIP 和多受体肽

促进素激动剂代表了代谢肽研究中增长最快的领域之一。从单受体 GLP-1 激动剂到最新的同时靶向 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体的三重激动剂，这些化合物因在葡萄糖稳态、能量平衡和代谢调节中的作用而产生了巨大的研究兴趣。

什么是促进素？

促进素是食物摄入后由肠道分泌的激素，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌。两种主要的促进素为：

• GLP-1（类胰高血糖素肽-1） — 由远端小肠的 L 细胞分泌，激活胰岛 β 细胞上的 GLP-1 受体
• GIP（葡萄糖依赖性促进素多肽） — 由近端小肠的 K 细胞分泌，激活 GIP 受体

这些激素共同约占餐后胰岛素分泌的 50-70% — 这一现象称为促进素效应。

单激动剂与双激动剂与三重激动剂

单激动剂（GLP-1R）

第一代促进素研究集中于 GLP-1 受体激动剂。天然 GLP-1 由于二肽基肽酶-4（DPP-4）的快速降解，半衰期仅为 2-3 分钟。研究化合物已通过能显著延长半衰期的修饰进行了工程设计：

• 酰基化 — 与白蛋白结合的脂肪酸侧链，延长循环时间
• 氨基酸取代 — 抵抗 DPP-4 裂解
• PEGylation — 聚合物连接，用于较慢的肾清除

双激动剂（GLP-1R/GIPR）

第二代化合物同时靶向 GLP-1 和 GIP 受体。其原理是：GIP 受体激活提供互补代谢信号，增强单独 GLP-1 激动的作用。在饮食诱导肥胖（DIO）大鼠模型中进行的临床前研究表明，双激动剂相比 GLP-1 单激动剂显示出更优异的体重减轻和血糖控制。

我们的 GLP-2 TRZ 是靶向两条途径的研究级双促进素激动剂。

三重激动剂（GLP-1R/GIPR/GCGR）

最新前沿是将胰高血糖素受体（GCGR）激动加入双激动剂平台。虽然看起来似乎矛盾 — 胰高血糖素会提高血糖 — 但添加受控的 GCGR 激动会增加能量消耗并促进肝脂肪氧化。在临床前模型中，三重激动剂已显示出：

• 在肥胖大鼠模型中高达 24% 的体重减轻
• 超越双激动剂所能实现的能量消耗增强
• 改善的脂质轮廓，包括降低的肝脂肪变性标志物

我们的 GLP-3 RT 代表了这一尖端的三重激动剂类别。

关键受体信号传导途径

GLP-1 受体

• 位置： 胰岛 β 细胞、中枢神经系统（下丘脑、脑干）、胃肠道
• 信号传导： Gαs 偶联 → cAMP/PKA → 胰岛素分泌、β 细胞增殖
• 中枢神经系统效应： 通过下丘脑饱食中枢抑制食欲、延迟胃排空

GIP 受体

• 位置： 胰岛 β 细胞、脂肪组织、骨
• 信号传导： Gαs 偶联 → cAMP/PKA → 胰岛素分泌、脂质代谢
• 独特作用： 在临床前模型中促进养分储存和骨矿物质密度

胰高血糖素受体

• 位置： 肝脏（主要）、脂肪组织、肾脏
• 信号传导： Gαs 偶联 → cAMP/PKA → 糖原分解、糖异生、脂肪氧化
• 代谢作用： 增加能量消耗，促进肝脂肪清除

工程考虑

现代促进素激动肽肽包含几个设计特性：

• C18/C20 脂肪酸修饰 — 实现白蛋白结合，延长半衰期（数天至数周）
• Aib（氨基异丁酸）取代 — 赋予 DPP-4 抗性和结构稳定性
• 咪唑基链接器 — 在多个靶点间平衡受体选择性
• C 端酰胺化 — 改善代谢稳定性

研究应用

促进素激动剂用于研究调查：

• 葡萄糖稳态和胰岛素信号传导
• 中枢食欲调节和能量平衡
• 肝脂质代谢和脂肪变性
• 胰岛 β 细胞生物学和保护
• 单激动剂、双激动剂和三激动剂平台的比较药理学

总结

从单 GLP-1 激动剂到双和三重受体激动剂的演进代表了代谢肽研究中的重大转变。每个额外的受体靶点增加了互补信号，在临床前模型中增强了整体代谢效应。这种多受体方法继续推动代谢研究的创新。

所有呈现的信息均基于已发表的临床前和临床研究文献。所引用的产品仅供实验室和研究使用。